Secondo figlio di un maresciallo dei Carabinieri, nel 1975 si trasferisce da Fiuggi (dove il padre comandava la locale stazione) a Roma, per studiare recitazione all'Accademia d'Arte Drammatica Silvio D'Amico, avendo esordito all'età di 15 anni a teatro in un'opera di Samuel Beckett ed in altri spettacoli teatrali.
Nel 1982 con il film Fuori dal giorno esordisce sul grande schermo. Recita una piccola parte nel film I soliti ignoti vent'anni dopo (1985), regia di Amanzio Todini, al fianco di Vittorio Gassman e Marcello Mastroianni. Nel 1988 è coprotagonista, con Laura Morante e Mario Adorf, del film I ragazzi di via Panisperna, regia di Gianni Amelio, ove interpreta Enrico Fermi.
Il suo più grande successo lo ottiene con Porte aperte (1989) di Gianni Amelio, grazie al quale, interpretando il personaggio di Tommaso Scalia accanto al suo maestro Gian Maria Volonté, riceve vari premi: Ciak d'Oro 1991, Nastro d'Argento (miglior attore non protagonista), European Film Awards (scoperta dell'anno) e il Premio Felix 1991.
Attore sanguigno ed incisivo, ottiene grande successo la sua interpretazione del romano prepotente con Sabrina Ferilli nel film Ferie d'agosto (1996) di Paolo Virzì, grazie al quale ottiene una nomina per il David di Donatello 1996.
Oltre ad aver interpretato numerosi film Fantastichini recita con successo nelle miniserie TV, La Piovra 7 (1997), a quella impegnata Sacco e Vanzetti (2005), in cui interpreta l'anarchico Bartolomeo Vanzetti (ruolo interpretato nel film di Montaldo proprio da Volonté), fino a quella in costume La freccia nera (2006), in cui impersona il ruolo del perfido nobile medievale Raniero.
Nel 2007 recita nel film Saturno contro di Ferzan Ozpetek e nel 2008 nel lungometraggio Fortapàsc diretto da Marco Risi. Nel 2010 è diretto ancora da Ozpetek al fianco di Alessandro Preziosi, Riccardo Scamarcio ed Elena Sofia Ricci in Mine vaganti, per il quale vince il David di Donatello come miglior attore non protagonista.
È fratello minore dell'artista Piero Fantastichini (pittore e scultore).
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